El doble potencial de la investigación con células iPS: rejuvenecimiento y riesgo de cáncer

El potencial de la tecnología iPS: reprogramando el destino de las células

Descubierto en 2006 por el profesor Yamanaka Shin’ya de la Universidad de Kioto, el método para obtener células iPS (células madre pluripotentes inducidas, por sus siglas en inglés) es una tecnología que permite “reprogramar” las células somáticas, como las células de piel, neuronas, células óseas y demás, devolviéndolas a un estado embrionario de alta flexibilidad. Mientras que anteriormente se daba por hecho que una vez determinado el tipo de célula esta no podía cambiar —una neurona siempre sería una neurona, una célula de piel nunca dejaría de ser una célula de piel, etcétera—, gracias a esta técnica es posible cambiar el destino de las células.

La tecnología de las células iPS ya ha dado buenos resultados en el campo de la medicina regenerativa, en la que se usa para recrear órganos y tejidos perdidos. El profesor Yamada, por su parte, utiliza este tipo de células para investigar los mecanismos de enfermedades como el cáncer. Por otro lado, el reciente auge en estudios que buscan aclarar los procesos de envejecimiento ha despertado un creciente interés por la posibilidad de rejuvenecer las células envejecidas. En teoría, revertir el destino de una célula mediante la tecnología de células iPS podría eliminar el deterioro funcional asociado con el envejecimiento.

“A nivel celular, se pueden generar células iPS a partir de cualquier célula, por muy envejecida que esté. No sé cuándo ocurrirá, pero no me cabe duda de que esta tecnología tiene el potencial de lograr el rejuvenecimiento de los seres vivos algún día”.

De hecho, los estudios sobre el uso de células iPS para combatir el envejecimiento se han convertido en un tema de actualidad a nivel mundial estos últimos años. Entre ellos, han atraído especial atención las investigaciones que utilizan una técnica conocida como “reprogramación parcial”: un método que en lugar de convertir completamente las células en iPS, reinicia su estado de manera parcial para eliminar los rasgos del envejecimiento.

Muestra de este interés es Altos Labs, una startup fundada en 2021 que se dedica a la investigación del antienvejecimiento y que atrajo la atención del mundo entero por recibir inversiones multimillonarias de figuras como el fundador de Amazon Jeff Bezos.

En marzo de 2022, el Instituto Salk de EE. UU. y Genetech, una filial de la farmacéutica Roche, publicaron en la revista científica Nature Aging que habían logrado revertir en ratones de mediana y avanzada edad algunos signos de envejecimiento, como el deterioro funcional en tejidos. Lo hicieron mediante la introducción de los cuatro genes que se usan para crear células iPS —los llamados “factores Yamanaka”—, induciendo en este caso una reprogramación celular parcial. En las observaciones a largo plazo posteriores no se detectó cáncer, ni ningún otro aumento en problemas de salud. El estudio llenó titulares de todo el mundo ya que, de aplicarse en humanos en el futuro, podría ser útil para tratar enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento o para mejorar la función y capacidad regenerativa de las células.

Entender cómo funciona el envejecimiento, clave de la investigación

El profesor Yamada también sigue de cerca esta tendencia, pero trata cada avance con cautela: “No debemos caer en ideas simplistas; pensar que el envejecimiento se puede prevenir mediante una reprogramación celular parcial es precipitarse. La investigación apenas está en la línea de salida”.

“En un artículo diferente al de Nature Aging se publicó un estudio según el cual, tras repetir un proceso en el que activaban los factores Yamanaka en células de ratón durante dos días y luego los desactivaban durante cinco, consiguieron extender en un 20 % a 30 % la vida de unos ratones con envejecimiento prematuro. Sin embargo, la gran mayoría de los detalles de este mecanismo, como el porqué de esa prolongación de la esperanza de vida o qué células están implicadas, son aún desconocidos”.

El primer obstáculo según Yamada sería que, para empezar, ni siquiera está claro en qué consiste el envejecimiento a nivel molecular.

“Lo cierto es que aún ni siquiera comprendemos del todo qué significa envejecer, ni la relación entre el envejecimiento celular y el envejecimiento del organismo individual. Aunque se pudiera prolongar la vida de unos ratones, desconocemos por completo el impacto de la reprogramación parcial sobre el resto del organismo, ni si sería segura aplicada a los humanos. Reiniciar células mediante la tecnología de células iPS significa que las células que antes eran piel dejan de serlo, o las células que antes eran hueso ya no son hueso. Es decir, no es ya que no funcione como rejuvenecimiento, es que no funcionaría como organismo. En otras palabras, no es tan sencillo como hacen imaginar algunos titulares sobre el estudio: la investigación aún está en pañales”.

Rejuvenecimiento y riesgo de cáncer

El profesor Yamada hace hincapié en este punto precisamente porque él mismo utiliza la reprogramación parcial de las células para tratar de esclarecer cómo funciona el desarrollo del cáncer. Sorprendentemente, cuenta que existe la posibilidad de que la reprogramación parcial no solo no rejuvenezca, sino que también aumente el riesgo de cáncer.

“Es bien sabido que el cáncer se desarrolla cuando la radiación o las sustancias nocivas como las que se encuentran en el tabaco causan anomalías en la secuencia genética, haciendo que las células se vuelvan cancerosas. Sin embargo, en los últimos 20 años se viene planteando la posibilidad de que incluso cuando la secuencia del ADN es normal, un uso anómalo de los genes puede causar cáncer”.

El sistema que controla la función genética más allá de la secuencia genética en sí se denomina epigenoma. Si imaginamos el ADN como el plano de diseño de un organismo, los aspectos de este que se “activan” o se “apagan” en un momento dado se deciden por procesos como la adición o separación de grupos metilo a la citosina —una de las cuatro bases que componen el ADN— o la modificación química de unas proteínas del núcleo celular llamadas histonas. La “reprogramación” mediante la tecnología de células iPS consiste, por así decirlo, en reiniciar o alterar de manera artificial el epigenoma sin tener que cambiar la secuencia genética.

“En nuestro equipo de investigación pudimos observar cómo, tras activar los factores Yamanaka en unos ratones durante tan solo una semana, a mitad del proceso de reprogramación estos desarrollaban un cáncer similar al cáncer infantil. Es decir, demostramos con estos experimentos con ratones (modelos murinos) que la reprogramación incompleta causa cáncer. Gracias a esto ha quedado patente que lo que puede causar cáncer no son solo los daños en la secuencia genética, sino también las alteraciones en el epigenoma”.

Tanto el grupo del profesor Yamada como el estudio del antienvejecimiento antes mencionado comparten la idea de una “reversión incompleta” en lugar de una reprogramación total. Sin embargo, una diferencia de tan solo unos días dio resultados completamente opuestos: en un caso llevó al cáncer, mientras que en el otro se alargaba la esperanza de vida.

Tecnologías de ensueño aplicadas a la sociedad

“Preguntarse el porqué de esta diferencia es verdaderamente interesante, pero lo cierto es que los mecanismos que rigen estos procesos siguen sin estar claros. Incluso si fuera posible prolongar la vida mediante la tecnología de células iPS, serían necesarios numerosos debates éticos antes de que pudiera implementarse en la sociedad”.

Yamada añade:

“Nunca hay que tener expectativas excesivas, pero si seguimos profundizando en la investigación básica, sí que existe la posibilidad de que algún día podamos usar este método para el tratamiento médico cambiando el destino de las células cancerosas, o que de pie a tecnologías que prolonguen el periodo sano de nuestras vidas. No obstante, no tendría ningún sentido si los medicamentos que surgen de esta investigación son tan extremadamente costosos que solo están al alcance de unos pocos países o individuos ricos. Como investigador, creo que es importante recordar siempre que la tecnología de células iPS debe beneficiar a la sociedad en su conjunto de manera sostenible. Dicho de otro modo: creo que debemos trabajar con responsabilidad para garantizar que los beneficios de esta tecnología alcancen de manera sostenible a toda la sociedad”.

No hay duda de que el rejuvenecimiento mediante células iPS ofrece una atractiva visión de futuro llena de esperanza. Sin embargo, para que esta visión se haga realidad primero será necesario seguir avanzando en la investigación del fenómeno del envejecimiento en sí, tal y como afirma el profesor Yamada.

Reportaje y redacción: Ōkoshi Yutaka (grupo de escritores científicos Team Pascal)
Colaborador en la edición: Power News

Fotografías del encabezado y del texto: Yokozeki Kazuhiro.

(Traducido al español del original en japonés.)